Das chaotische Polizisten-Duo ist zurück! Nachdem Jenko und Schmidt erfolgreich einen High-School-Drogenring zerschlagen haben, geht es für die beiden Jung-Cops unter neuer Adresse weiter. Deputy Chief Hardy hat die Spezialeinheit für jugendliche Undercover-Einsätze mittlerweile im Gebäude gegenüber untergebracht: 22 Jump Street. Ihr Vorgesetzter Captain Dickson hat bereits neue Pläne für die beiden Kumpel: Als Undercover-Cops werden sie diesmal in ein amerikanisches College geschleust, um dort den Dealer der Mode-Droge WHYPHY (Work hard yes, play hard yes) zu überführen. Begeistert vom typisch ausgelassenen Studentenleben, verlieren Jenko und Schmidt ihren Fall und ihre Freundschaft immer mehr aus den Augen. Während Jenko das Ansehen im Football-Team genießt, fühlt sich Schmidt von der hübschen Kunst-Studentin Maya angezogen. Ihre Ermittlungen führen die beiden Polizisten schließlich zum Springbreak nach Puerto Mexiko.